Neuron｜烟台新药创制山东省实验室合作揭示星形胶质细胞介导的中央杏仁核微环路调控疼痛并发焦虑的关键机制

2025-11-05 11:24

近日，烟台新药创制山东省实验室王瑜珺团队联合浙江中医药大学、中国科学院上海药物研究所，在国际权威期刊Neuron在线发表题为“Astrocyte-mediated central amygdala microcircuit gates comorbid anxiety symptoms in chronic pain”的研究论文。研究揭示了慢性疼痛通过激活中央杏仁核外侧区的强啡肽能神经元（CeLPdyn）到内侧区（CeM）的微环路，诱导强啡肽的释放，继而激活κ受体的星形胶质细胞，增加CeM神经元兴奋性，进而引发焦虑行为的机制。

疼痛是一种复杂的体验，不仅影响个人的感觉，还牵动情感与认知多重维度。在慢性疼痛患者中，伴发焦虑和抑郁等情感障碍的情况屡见不鲜，而这些情感问题又反过来加剧疼痛感，形成“疼痛-负性情绪”的恶性循环。焦虑障碍尤其明显，不仅其发生率高，症状显著，更是抑郁的重要诱导因素，这种共病现象极大地增加了慢性疼痛的临床治疗难度。因此，深入探索慢性疼痛伴发焦虑的神经机制，是该领域亟待解决的科学问题，对发现新的治疗靶点和策略具有重要意义。

阿片系统由多种肽类神经递质及其受体组成，如β-内啡肽与μ阿片受体、脑啡肽与δ阿片受体、强啡肽与κ阿片受体等，广泛参与疼痛、情绪、成瘾的调控。阿片系统之于脊椎动物的古老性，反映了其关键的生物学功能。尽管之前研究主要聚焦于强啡肽/κ受体系统在多种神经元中的作用，诱导抑郁等负性情绪，但其与胶质细胞的关联尚不明朗。而随着研究的深入，胶质细胞在情感障碍中的作用逐渐受到重视。

研究团队首先发现慢性神经病理性疼痛和慢性炎性疼痛均可诱导明显的焦虑症状，并伴随着中央杏仁核内侧区 (CeM) 星形胶质细胞的特定激活。通过敲除这些胶质细胞上的κ阿片受体，由疼痛触发的焦虑行为和星形胶质细胞的钙激活被显著阻断，说明κ阿片受体介导的星形胶质细胞激活是疼痛引发焦虑的关键环节。团队进一步探索了κ阿片受体激活的原因，研究发现慢性痛-焦虑状态下，中央杏仁核内的强啡肽水平显著提升，而总κ阿片受体表达则保持不变。通过神经示踪技术，研究发现仅中央杏仁核外侧区 (CeL) 的强啡肽（Pdyn）神经元在疼痛-焦虑状态下被特异性激活，并能够投射至CeM，同时发现，在与 CeL区域Pdyn神经元存在连接的细胞中，不仅包含部分星形胶质细胞，且这类星形胶质细胞高度表达κ阿片受体。团队随后对强啡肽与星形胶质细胞的相互作用做了进一步功能验证，研究发现当激活CeLPdyn会显著激活CeM星形胶质细胞并引发焦虑样行为，而κ阿片受体被敲除后，这些效应被有效抑制，提示“强啡肽-星形胶质细胞κ阿片受体”通路在焦虑调控中的关键作用。最后团队探索了星形胶质细胞对神经元活动调节作用及潜在机制，研究发现在慢性疼痛-焦虑状态下，CeM神经元表现出兴奋性的增强。通过敲除星形胶质细胞上的κ阿片受体，这种神经元的过度兴奋现象得到有效抑制，并可能与星形胶质细胞释放的D-丝氨酸有关。特异性激活CeM星形胶质细胞也可引发神经元的活动增强，进一步印证了星形胶质细胞的调控作用。

总之，该研究揭示了慢性疼痛通过CeL到CeM的微环路诱导强啡肽释放，进而激活星形胶质细胞上的κ受体，增强CeM神经元兴奋性，引发焦虑行为。这一发现促进了对慢性疼痛共患情感障碍的机制认识，也为其治疗提供了方向。

该研究由烟台新药创制山东省实验室、浙江中医药大学、中国科学院上海药物研究所联合完成。王瑜珺研究员、刘景根研究员、昝桂影博士为共同通讯作者，昝桂影、姚颂禹、邓颖志博士为共同第一作者。

研究工作获得国家自然科学基金、脑科学与类脑研究重大项目、山东省重点研发计划、烟台市基础研究重点项目、泰山青年专家项目等资助。研究过程得到上海科技大学沈伟教授和中国科学院上海药物所谢欣研究员的大力支持。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.004