Nat Commun | 可注射超分子多肽水凝胶用于三阴性乳腺癌的新辅助免疫治疗

2025-01-22 16:23

三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏足够的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润，新辅助化疗联合肿瘤免疫的疗效仍有限。系统性化疗的全身药物暴露，引发免疫细胞损害；抗肿瘤药物引起肿瘤免疫检查点上调，激活调节性 T 细胞 ，降低肿瘤治疗效果。因此，迫切需要开发一种低毒高效的TNBC 免疫治疗方法。

2025年1月15日，烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员和上海科技大学张鹏程研究员团队联合在Nature communications在线发表了题为Injectable supramolecular hydrogel co-loading abemaciclib/NLG919 for neoadjuvant immunotherapy of triple-negative breast cancer的研究论文。该研究设计构建了一种由吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO-1）抑制剂NLG919-多肽偶联物NLG-HKD，包载细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂阿贝西利（Abe），在水溶液中自组装形成纳米纤维，并进一步缠绕形成的可注射超分子多肽水凝胶Abe-NF(g)，用于三阴性乳腺癌局部新辅助免疫治疗。

Abe-NF(g)的设计构建及抗肿瘤作用机制

原位注射后，Abe-NF(g)在肿瘤组织中滞留7天以上，作为药物储库持续释放Abe和NLG919，在肿瘤中维持较高的药物浓度并限制全身暴露，降低对肝脏和免疫细胞的潜在毒性。肿瘤内高Abe暴露量诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突状细胞成熟，诱导巨噬细胞的经典活化，并促进CTL分泌白介素2，激活机体的抗肿瘤免疫应答。NLG919的高肿瘤暴露量可以抑制IDO-1酶的活性，降低Abe上调IDO-1的风险，从而抑制犬尿氨酸的产生及调节性T细胞的激活，从而缓解免疫抑制微环境。在小鼠TNBC术后模型和肺转移模型中，单次注射Abe-NF(g)提高了瘤内活性CTL的浸润和效应记忆T细胞，显著延缓了术后肿瘤复发和转移并延长了生存期。

Abe-NF(g)抗肿瘤复发和肺转移

烟台新药创制山东省实验室李亚平研究员、上海科技大学张鹏程研究员为本文共同通讯作者。上海药物所硕士生朱彬毓和博士后蔡颖为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省实验室项目以及中国科学院等项目的资助。

全文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-55904-z

供稿部门：李亚平课题组