Cell Rep Med | 杨财广团队揭示新型金黄色葡萄球菌SaClpP选择性激动剂的抗MRSA潜力

2024-12-09 17:31

2024年11月29日，烟台新药创制山东省实验室抗肿瘤药物研究中心杨财广团队在Cell Reports Medicine在线发表题为“”Structure-guided development of selective caseinolytic protease P agonists as antistaphylococcal agents”的最新研究成果。该研究基于蛋白质晶体结构导向，理性设计优化获得化合物ZG297。该化合物可以选择性激活金黄色葡萄球菌ClpP（SaClpP），同时避免对人线粒体ClpP（HsClpP）的影响。研究详细解释了ZG297通过SaClpP和HsClpP蛋白质结合口袋差异性产生选择性的原因，并系统性地评价了ZG297的抗菌活性。实验结果表明，ZG297相比于已报道的ClpP激动剂，具有更优异的体内外抗菌活性。

金黄色葡萄球菌是一种广泛存在的病原体，特别是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA），对全球人类健康构成了严重威胁。迫切需要基于新机制发展更有效的抗生素。酪蛋白水解酶P（ClpP）作为一种在细菌和人类中高度保守的丝氨酸蛋白酶，被认为是抗菌药物研发的潜在靶点。化学调控细菌ClpP的功能可以作为一种有效的抗菌策略。但如何选择性的激活金黄色葡萄球菌SaClpP而非人线粒体HsClpP仍然是一个挑战。

该研究基于蛋白质晶体结构导向，结合构效关系研究，获得SaClpP选择性激动剂ZG297。通过晶体结构解析，发现ZG297的特异性源于SaClpP和HsClpP中的互补“酪氨酸/组氨酸”氨基酸对，该结构为ZG297提供了独特的结合位点，显著增强了与SaClpP的相互作用。与已报道的ClpP激动剂，如ADEP4、ONC212和(R)-ZG197相比，ZG297展现出更优越的结合能力和选择性。此外，该研究检测了ZG297对从上海东方医院获得的多种临床分离MRSA菌株的抗菌活性。结果显示，ZG297对多种抗生素耐药的MRSA菌株均具有优异的抗菌活性。在这些临床分离MRSA菌感染的大蜡螟和斑马鱼模型中，ZG297显著提高了感染个体的存活率。同时，在小鼠皮肤感染模型中，ZG297可有效缩小感染部位的病变面积和荷菌量。值得注意的是，通过乏营养诱导获得稳定期的MRSA菌，建立小鼠大腿肌肉MRSA慢性感染模型，ZG297与利福平联用能够显著清除大腿肌肉中的感染细菌数量。总之，这项研究报导了对SaClpP具有高选择性和优异抗菌活性的化合物ZG297，同时揭示了一种新的策略用于设计SaClpP选择性激动剂，对发展靶向激活ClpP的抗生素研究具有重要价值。

图 金黄色葡萄球菌ClpP选择性激动剂抗MRSA感染研究 (TOC graphic)

上海药物所副研究员张涛博士、研究生周海玲，国科大杭州高等研究院王蓬宇博士、研究生魏柄妍为论文的共同第一作者，烟台新药创制山东省实验室抗肿瘤药物研究中心杨财广研究员为通讯作者。该研究得到上海同步辐射光源的支持，并获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院青年创新促进会和国家资助博士后研究人员计划的资助。

全文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00608-6

供稿部门：杨财广课题组