在KOR激动剂研究领域发现弱中枢副作用的高选择性强效激动剂

2024-04-24 14:22

临床上对中重度疼痛治疗药物存在的需求亟待满足，要克服现有阿片类药物成瘾、呼吸抑制等副作用，KOR是镇痛药物研究的热门靶标之一。目前已有多个选择性KOR激动剂在临床上应用于顽固性瘙痒的治疗，但由于其在镇痛剂量下所产生的焦虑、镇静等中枢副作用问题，目前还没有选择性KOR激动剂获得批准应用于临床镇痛。2024年4月22日，中科环渤海（烟台）药物高等研究院王瑜珺课题组与复旦大学药学院邵黎明/李炜课题组合作，在J. Med. Chem.上发表了题为“Discovery of an Ortho-Substituted N-Cyclopropylmethyl- 7α-phenyl-6,14-endoethano-tetrahydronorthebaine Derivative as a Selective and Potent Kappa Opioid Receptor Agonist with Subsided Sedative Effect”的研究论文，报道了全新的高选择性KOR激动剂7a，为非成瘾性强效镇痛新药的研制提供了重要的先导化合物支持。

项目团队长期从事以KOR为靶标的相关活性小分子化合物发现与开发，报道了SLL-020ACP（Li et al, ACS Chem Neurosci 2017）、SLL-039（Xiao et al, J Med Chem 2019）、SLL-1206（He et al, J Med Chem 2021）以及SLL-627（Kong et al, J Med Chem 2022）等多个高选择性新型KOR激动剂，其中SLL-039、SLL-1206及SLL-627在镇静、焦虑等中枢副作用方面的表现相比于经典芳香乙酰胺类KOR激动剂具有明显优势，目前已进入临床前研究阶段。    

本研究通过对一系列N-环丙甲基-7α-邻取代苯基-6α,14α-内亚乙基-去甲蒂巴因衍生物的设计、合成及生物活性筛选评价，建立了完善的构效关系，并发现化合物7a对KOR具有nM级激动活性和百倍以上亚型选择性 (KOR, Ki = 3.9 nM, MOR/KOR = 270, DOR/KOR = 1075; [35S]GTPγS binding, EC50 = 3.4 nM)。7a在不同种属不同疼痛模型中都表现出了很强的长效镇痛效果（热板法, ED50 = 0.20-0.30 mg/kg, i.p.;扭体法，ED50 = 0.20-0.60 mg/kg, i.p.），其体内镇痛机制通过KOR选择性拮抗剂试验证实。值得注意的是，化合物 7a在镇痛剂量下不出现明显的焦虑及镇静等中枢副作用，在化学结构、受体结合模式上与此前报道的KOR激动剂也存在明显的区别，具有进一步研究开发的潜力。

复旦大学药学院2022级博士生黎子祥和2020届硕士何倩、中国科学院大学2020级博士生叶如枫和大连医科大学2021级硕士生鲁家铄为本文共同第一作者，复旦大学药学院邵黎明教授和李炜副教授、中科环渤海（烟台）药物高等研究院王瑜珺研究员和刘景根研究员为本文共同通讯作者。

文章链接：

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02439

供稿部门：王瑜珺课题组