集成化早期成药性评价

本平台建设以分子、细胞模型为主体，动物模型为辅助的新药早期安全性评价技术,包括:心脏毒性评价技术，遗传毒性评价技术，生殖毒性评价技术，早期急性毒性评价技术，毒理组学评价技术等。拟建立的关键技术如下：

1）早期心脏毒性评价：钾通道HERG抑制作用，动作电位抑制作用；

2）代谢物毒性评价：肝细胞HepG2（或原代肝细胞）合用肝药酶诱导剂/抑制剂，考察被试化合物细胞毒性作用的增减情况；

3）大鼠2周毒性评价：采用大鼠重复给药方式，测试其2周毒性反应表现；

4）小鼠毒性评价：采用上下法或近似致死量法，进行小鼠单次给药毒性试验，观察的中毒表现，如毒性反应出现的性质；出现和消失的时间；靶器官和死亡原因，求出近似致死量（ALD），最大耐受量（MTD），了解毒性性质和毒性剂量范围，为确定裸小鼠移植瘤模型进行初步体内药效评价提供依据；

5）计算机模拟预测化合物毒性技术：利用DEREK、TOPKAT及自行开发的Admetus等预测软件，预测化合物对不同种属动物的靶器官毒性、肝毒性、HERG抑制、遗传毒性等的可能性；6）其它：对于新分子靶向类抗肿瘤药物，可考虑增加经典细胞毒类抗肿瘤药物不要求的早期遗传毒性评价（体外微核试验、Ames波动试验、SOS试验）和早期生殖毒性评价（中脑细胞微团培养模型）。