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Chem Eur J | 基于分子网络技术的肉芝软珊瑚化学成分再研究
发布日期:2022-12-23 23:27    浏览次数:

      肉芝软珊瑚属珊瑚种类多样、次生代谢产物丰富,一直是海洋天然产物学家研究的热点。扭曲肉芝软珊瑚是一种被广泛研究的肉芝软珊瑚,其化学成分的研究可以追溯到1980年。苏镜娱及其同事从采集自中国南海的扭曲肉芝软珊瑚中发现了第一个西松烷二聚体,这也标志了中国海洋天然产物化学研究的开端。在此之后,大量具有广泛生物活性(细胞毒性、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、抗炎活性等)的西松烷二萜和西松烷二聚体从该种软珊瑚中被发现。

      中国科学院上海药物研究所/高研院郭跃伟团队自2005年起一直致力于对肉芝软珊瑚属珊瑚的研究,迄今为止,18种被化学研究的肉芝软珊瑚属珊瑚中,超过三分之一被课题组研究报道过。

      海洋资源丰富,但采集相对困难,因此海洋天然产物具有含量少、难复制的特点。如何更高效、更快速地分离出结构新颖的海洋天然产物一直是亟待解决的科学问题。

     2022年12月23日,中国科学院上海药物研究所/高研院郭跃伟团队在国际权威期刊Chemistry-A European Journal在线发表了题为“Guided Isolation of An Uncommon Cembranoid Orthoester, Sarcotortin A, and Three Skeletal Diverse Terpenoids from the Hainan Soft Coral Sarcophyton tortuosum Based on Molecular Networking Strategy”的研究论文,团队应用分子网络策略对采集自中国海南西瑁岛的一株扭曲肉芝软珊瑚进行了化学再研究,发现了一系列结构新颖且具有生物活性的化合物。该文章被杂志评选为“top 20% great significance paper”。

 

 

      近年来,分子网络策略被广泛应用于天然产物的研究发现中,大大提高了天然产物分离的效率。受到这种新兴技术的启发,为了进一步扩增肉芝软珊瑚属的化学多样性、更高效分离出值得深入药理研究的化合物,郭跃伟团队应用分子网络策略对采集自中国海南西瑁岛的一株扭曲肉芝软珊瑚进行了化学再研究。

 

图1 扭曲肉芝软珊瑚的分子网络分析、化合物1-13


      在HPLC-HRMS/MS的指导下,科研人员对扭曲肉芝软珊瑚的乙醚相提取物进行分析,建立了几个拥有相似结构片段的簇。接着,根据其分子量和典型前体离子,快速区分出了两个可能是二萜类和二萜二聚体的期望簇。最终,科研人员从两个簇中选择了部分节点,通过常规分离手段快速获得了一个新颖的具有原酸酯片段西松烷(1),一个具有罕见螺环丁烯内酯片段的eunicellane型二萜(2),两个新的西松烷二萜(7和8)以及其他相关已知萜类化合物。综合运用光谱数据、X单晶射线衍射分析和/或量子化学计算方法,确定了新化合物的平面结构和立体构型。

      科研人员所有化合物均进行了广泛的生物活性筛选,其中化合物7对于蛋白酪氨酸磷酸酶1B(一种治疗2型糖尿病和肥胖的有前途的药物靶点)具有显著的抑制性;化合物4和10在RAW264.7巨噬细胞中对脂多糖诱导的炎症表现是较强的剂量依赖性抗炎活性。在抗肿瘤测试中,化合物9对4个肿瘤细胞系(H1975,MDA-MB231,A549和H1299)具有一定的细胞毒性。


图2 化合物1的结构解析。A. 化合物1的1H-1H COSY、关键HMBC和NOESY相关。B. 化合物1的X衍射单晶


      其中,化合物1是第一个含有原酸酯基团的西松烷二萜。含有原酸酯基团的天然产物相对罕见且主要来源于陆地植物。他们主要被分为四类:瑞香烷型二萜原酸酯、柠檬苦素原酸酯、甾体原酸酯、香豆素原酸酯。仅仅只有几个含有原酸酯基团的次生代谢产物从海绵中被发现。同时,上述提及的原酸酯基团均作为一个功能取代基存在,而1的原酸酯基团属于碳骨架的一部分,这是十分罕见的。为了解释1的形成,一条可能的生源途径被提出,这为进一步生物合成/全合成研究和药理学研究提供了参考。

 

图3 化合物1的生源途径


      中国科学院上海药物研究所/高研院郭跃伟研究员、上海药物所李佳研究员和高研院苏明智博士为论文通讯作者,上海药物所2018级药物化学专业博士研究生陈子慧为论文第一作者。该工作得到国家自然科学基金重大项目以及中科院上海药物所新药研究国家重点实验室的资助。

 

 

      全文链接:https://doi.org/10.1002/chem.202203487

 

(供稿部门:郭跃伟课题组;供稿人:苏明智)

 

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